มาร์กาเรตเป็นพระธิดาองค์ที่สองในเรอเนแห่งอ็องฌู หรือเรเนที่ 1 แห่งเนเปิลส์, ดยุคแห่งอ็องฌู, พระเจ้าแผ่นดินแห่งเนเปิลส์ และพระเจ้าแผ่นดินแห่งซิซิลี และอิสซาเบลลาดัชเชสแห่งลอแรน

มาร์กาเรตเสกสมรสกับ สมเด็จพระเจ้าเฮนรีที่ 6 แห่งอังกฤษเมื่อวันที่ 23 เมษายน ค.ศ. 1445 ผู้มีพระชนมายุแก่กว่าพระองค์แปดปีที่ทิทชฟิล์ดในมณฑลแฮมป์เชอร์ ขณะนั้นพระเจ้าเฮนรีก็ทรงอ้างสิทธิในราชบัลลังก์ฝรั่งเศสและมีอำนาจครอบครองบางส่วนของทางเหนือของฝรั่งเศส พระปิตุลาของมาร์กาเรตพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 7 แห่งฝรั่งเศสผู้ซึ่งก็อ้างสิทธิในราชบัลลังก์ฝรั่งเศสเช่นกันทรงอนุมัติการแต่งงานของพระราชนัดดากับฝ่ายคู่อริโดยมีข้อแม้ว่าไม่ทรงต้องให้สินสอดทองหมั้นตามประเพณีเป็นการแลกเปลี่ยนกับดินแดนแมน และอ็องฌูของอังกฤษ

มาร์กาเรตมีพระชนมายุได้สิบห้าพรรษาแต่ก็ทรงเป็นผู้มีความเจริญพระวัยอย่างสตรีที่เป็นผู้ใหญ่ ทรงเป็นผู้มีพระสิริโฉมงดงามและทรงเป็นผู้มีศักดิ์ศรี พระองค์ทรงทราบถึงหน้าที่ในการพิทักษ์ผลประโยชน์ของราชบัลลังก์อย่างเหนียวแน่น มาร์กาเรตทรงได้รับพระอุปนิสัยมาจากพระมารดาอิสซาเบลลาดัชเชสแห่งลอแรนผู้เป็นผู้พยายามหาทางช่วยพระสวามีในการอ้างสิทธิในการครอบครองราชอาณาจักรเนเปิลส์ และจากสมเด็จยายโยลันเดอแห่งอารากอน (Yolande of Aragon) ผู้ปกครองอ็องฌู “ราวกับบุรุษ” ในการรักษาความเป็นระเบียบแบบแผนในการปกครองและกันอังกฤษจากอ็องฌู[2] ตัวอย่างที่ทรงได้เห็นทำให้พระองค์ทรงเป็นผู้ที่มีความมุ่งมั่นเด็ดเดี่ยวที่มีความสามารถเต็มพระองค์ในการรักษาราชบัลลังก์[3]

ส่วนพระสวามีทรงมีความสนใจทางศาสนามากกว่าการเรียนรู้เกี่ยวกับการทหารและไม่เป็นพระมหากษัตริย์ผู้ทรงมีสมรรถภาพเท่าใดนัก พระเจ้าเฮนรีทรงขึ้นครองราชสมบัติหลังจากที่พระราชบิดาเสด็จสวรรคตมาตั้งแต่ยังทรงเป็นทารก การปกครองเมื่อยังทรงพระเยาว์ก็อยู่ในมือของผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ เมื่อทรงเสกสมรสกับมาร์กาเรตพระสุขภาพจิตของพระองค์ก็มีอาการไม่ปกติแล้วและเมื่อพระราชโอรสเอ็ดเวิร์ดแห่งเวสต์มินสเตอร์ประสูติเมื่อวันที่13 ตุลาคม ค.ศ. 1453 พระเจ้าเฮนรีก็ทรงเสียพระสติเต็มตัว ซึ่งทำให้เกิดข่าวลือว่าไม่ทรงมีความสามารถในการเป็นพ่อที่แท้จริงของพระราชโอรส และเอ็ดเวิร์ดแห่งเวสต์มินสเตอร์เป็นพระโอรสของมาร์กาเรตกับเอ็ดมันด์ โบฟอร์ท ดยุคแห่งซัมเมอร์เซ็ทที่ 1 หรือเจมส์ บัตเลอร์ เอิร์ลแห่งออร์มอนด์ที่ 5 (James Butler, 5th Earl of Ormond) ทั้งสองเป็นผู้สนับสนุนมาร์กาเรตอย่างเหนียวแน่น[4] แต่ฝักฝ่ายที่เป็นศัตรูพยายามกระพือข่าวลือเพื่อให้ลดความมีสิทธิในการครองราชบัลลังก์ของเอ็ดเวิร์ด

แม้ว่ามาร์กาเรตจะเป็นผู้ถือข้างที่มีหัวรุนแรงและมีพระอุปนิสัยที่มีอารมณ์รุนแรงแต่พระองค์ก็ทรงได้รับการเลี้ยงดูขึ้นมาท่ามกลางราชสำนักที่นิยมการส่งเสริมทางวัฒนธรรมของพระราชบิดา มาร์กาเร็ตจึงทรงมีความรู้สึกร่วมกับสวามีในด้านการรักการศึกษาและทรงเป็นผู้อุปถัมภ์ในการก่อตั้งควีนส์คอลเลจของมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ เอลิซาเบธ วูดวิลล์ผู้ต่อมาเป็นสมเด็จพระราชินีแห่งอังกฤษของราชวงศ์ยอร์กในสมเด็จพระเจ้าเอ็ดเวิร์ดที่ 4 เป็นนางสนองพระโอษฐในพระองค์